Крис Редфилд, закаленный в боях ветеран, получает задание, которое выходит далеко за рамки обычной ликвидации биотеррористической угрозы. Вместе с агентом DSO Ребеккой Чемберс он отправляется в отдаленный особняк, где, по слухам, орудует печально известный торговец оружием Гленн Ариас. Однако то, что они находят внутри, превращает миссию в кошмар наяву. Ариас не просто сколотил состояние на продаже вирусов — он одержим идеей создания идеального оружия, используя для этого новейший штамм Т-вируса, способный не только превращать людей в монстров, но и подчинять их воле создателя. В ходе столкновения Крис попадает в засаду и оказывается заражен, а Ариас сбегает, оставляя за собой руины и трупы. Ребекке удается стабилизировать состояние Криса с помощью экспериментальной сыворотки, но время на исходе: вирус мутирует, и если не найти антидот, Редфилд сам станет чудовищем.
Погоня приводит их в Нью-Йорк, где Ариас планирует нанести удар в самое сердце города, используя свою армию инфицированных как биологическое оружие массового поражения. Крис и Ребекка объединяются с агентом Леоном Кеннеди, который ведет собственное расследование серии загадочных убийств, связанных с Ариасом. Леон, циничный и уставший от бесконечной войны с биотеррором, поначалу действует в одиночку, но понимает, что только вместе они смогут остановить безумца. Ариас, потерявший семью из-за корпоративной жадности, видит в распространении вируса не просто бизнес, а акт возмездия против всего человечества. Финал разворачивается на улицах охваченного хаосом мегаполиса, где Крис, балансируя на грани превращения, и Леон, превозмогая усталость, вступают в отчаянную схватку с армией мутантов и самим Ариасом, чтобы не дать вирусу вырваться за пределы города и уничтожить мир.
